El índice nutricional pronóstico como factor pronóstico independiente para la respuesta al tratamiento, la supervivencia y la elección del fármaco en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratado con acetato de abiraterona o enzalutamida / Prognostic nutritional index is an independent prognostic factor for treatment response, survival and drug choice in metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate or enzalutamide

Objetivo El objetivo del presente artículo fue identificar el valor pronóstico del índice nutricional pronóstico (INP) basal en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) tratados con acetato de abiraterona o enzalutamida. Métodos Se incluyeron 101 pacientes de CPRCm. El INP se calculó mediante la fórmula 10×valor de albúmina sérica (g/dl)+0,005×recuento total de linfocitos (mm3). Se utilizó el análisis ROC para determinar el valor pronóstico del INP. Resultados El valor de corte estadísticamente significativo para el INP fue 46,62. La respuesta inicial del PSA y la cinética del PSA (respuesta precoz por PSA y respuesta por PSA del 30-50-90% en cualquier momento) fueron mucho mejores en el grupo INP>46,62 que en el grupo INP≤46,62 (p<0,01). En el análisis multivariante, el INP basal >46,62 fue un predictor independiente de la SLP por PSA (HR: 0,42; p<0,01), la SLP radiológica (HR: 0,53; p<0,01) y la SG (HR: 0,42; p<0,01). En el grupo de INP≤46,62, la mediana de la SG fue de 7,4 meses (IC 95%: 4,1-10,7) para el subgrupo de acetato de abiraterona frente a 17,6 meses (IC 95%: 10,1-25,1) para los subgrupos de enzalutamida (p<0,01). Conclusión El INP es un marcador pronóstico útil e independiente para los pacientes con CPRCm tratados con acetato de abiraterona o enzalutamida. El uso del INP previo al tratamiento puede ayudar a los médicos en la predicción de la supervivencia y en la elección de acetato de abiraterona o enzalutamida (AU)

Purpose We designed this study to identify the prognostic value of baseline prognostic nutritional index (PNI) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients treated with abiraterone acetate or enzalutamide. Methods One hundred one mCRPC patients were included. PNI was calculated using formula 10 × serum albumin value (g/dl)+.005 × total lymphocyte count (per mm3). ROC analysis was used for determining prognostic PNI value. Results The statistically significant cut-off value for PNI was 46.62. Initial PSA response and PSA kinetics (early PSA response and 30-50%-90% PSA response at any time) were much better in PNI>46.62 group than the PNI ≤46.62 group (P<.01). In multivariate analysis, baseline PNI level >46.62 was an independent predictor of PSA-PFS (HR: .42; P<.01), radiologic PFS (HR: .53; P<.01), and OS (HR: .42; P<.01). In the PNI≤46.62 group, median OS was 7.4 months (95% CI: 4.1-10.7) for the abiraterone acetate subgroup vs. 17.6 months (95% CI: 10.1-25.1) for enzalutamide subgroups (P<.01). Conclusion PNI is a useful, independent prognostic marker for mCRPC patients treated with either abiraterone acetate or enzalutamide. Using pre-treatment PNI may help clinicians in the prediction of survival and decision making based on abiraterone acetate or enzalutamide (AU)

Prognostic nutritional index is an independent prognostic factor for treatment response, survival and drug choice in metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate or enzalutamide.

PURPOSE: We designed this study to identify the prognostic value of baseline prognostic nutritional index (PNI) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients treated with abiraterone acetate or enzalutamide. METHODS: 101 mCRPC patients were included. PNI was calculated using formula 10 x serum albumin value (gr/dL) + 0.005 × total lymphocyte count (per mm3). ROC analysis was used for determining prognostic PNI value. RESULTS: The statistically significant cut-off value for PNI was 46.62. Initial PSA response and PSA kinetics (early PSA response and 30 %-50%-90% PSA response at any time) were much better in PNI > 46.62 group than the PNI ≤ 46.62 group (p < 0.01). In multivariate analysis, baseline PNI level >46.62 was an independent predictor of PSA-PFS (HR: 0.42, p < 0.01), radiologic PFS (HR: 0.53, p < 0.01), and OS (HR: 0.42, p < 0.01). In the PNI ≤ 46.62 group, median OS was 7.4 months (95% CI: 4.1-10.7) for the abiraterone acetate subgroup vs. 17.6 months (95% CI: 10.1-25.1) for enzalutamide subgroups (p < 0.01). CONCLUSION: PNI is a useful, independent prognostic marker for mCRPC patients treated with either abiraterone acetate or enzalutamide. Using pre-treatment PNI may help clinicians in the prediction of survival and decision making based on abiraterone acetate or enzalutamide.

Enzalutamida vs abiraterona en el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración: comparación indirecta de tratamientos / Enzalutamide vs Abiraterone in Castration Resistant Prostate Cancer: Indirect Comparison of Treatments

Introducción Actualmente se dispone de nuevos medicamentos que aumentan la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Entre ellos están la Enzalutamida y la Abiraterona. Actualmente no se dispone de experimentos clínicos comparativos. Este estudio tiene como objetivo identificar las diferencias entre la Enzalutamida y la Abiraterona, a través de un modelo de comparación indirecta de tratamientos en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Materiales y Métodos Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura incluyendo ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que recibieron manejo con Enzalutamida y Abiraterona; tomando como desenlace la supervivencia global y libre de progresión radiológica. Se realizó una comparación de la información y un modelo de Bucher para datos indirectos. Resultados Se incluyeron 2 experimentos clínicos fase 3 de manejo pre quimioterapia y 2 en manejo postquimioterapia. Se involucraron 1418 pacientes en el grupo de estudio prequimioterapia y 1596 en el grupo de estudio postquimioterapia. Al comparar la Enzalutamida versus Abiraterona, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. En la prequimioterapia, la supervivencia global con HR 0,87 (95%IC 0,70­1,09) (p = 0,94), supervivencia libre de progresion radiológica con HR 0,35 (95% IC 0,28­0,44) (p = 0,81) y en postquimioterapia, supervivencia global con HR 0,85 (95% IC 0,67­1,06) (p = 0,82) y supervivencia libre de progresión radiológica con HR 0,60 (95% IC 0,49­0,74) (p = 0,82). Conclusiones No existe una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global y libre de progresión radiológica entre los dos medicamentos.

Introduction and Objective From translational medicine, development of new drugs that increase survival in patients with castration-resistant prostate cancer is obtained. Among these are abiraterone and Enzalutamide, with different mechanisms of action, but with an aplication in the same clinical stage. Currently, there are no comparative clinical trials between these drugs. This study aims to identify the differences between Enzalutamide and Abiraterone through a model of indirect comparison of treatment in patients with castration resistant prostate cancer in pre and post chemotherapy stages. Materials and Methods A systematic search of the literature was conducted including randomized phase 3 clinical trials in patients with castration-resistant prostate cancer receiving management with Enzalutamide and Abiraterone compared with placebo or corticoid in pre and post chemotherapy stages, taking as outcome overall survival and radiologic progression-free survival. In addition to the demographic analysis, a comparison of information and a modified model of Bucher for indirect data was performed, with the statistical program Stata version 12 and ICT CADTH program. Results 2 Phase III clinical trials were included in the pre chemotherapy stage and 2 in postchemotherapy stage. 1418 patients in the study group prechemotherapy and 1596 in the post- chemotherapy group study were involved. Control groups involved 1387 and 796 cases respectively. When comparing Enzalutamide vs Abiraterone in the pre chemotherapy group, no statistically significant difference was noted in overall survival HR 0.87 (95% CI 0.70 - 1.09) (p = 0.94) and radiologic progression-free survival HR 0.35 (95 % CI 0.28 to 0.44) (p = 0.81). In post-chemotherapy group, overall survival HR 0.85 (95 % CI 0.67 - 1.06) (p = 0.82) and radiologic progression-free survival HR 0.60 (95 % CI 0.49 to 0.74 ) (p = 0.82) no statistically significant difference was noted. Conclusions There is no statistically significant difference in overall survival and radiologic progression-free survival between the two drugs. The indirect comparison of treatments offers a valid alternative in the absence of direct comparative clinical experiences.

Acetato de abiraterona en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración / Abiraterone acetate in prostate cancer metastatic castration-resistant

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de mCPRC. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Los componentes de la pregunta PICO fueron P: pacientes con mCPRC; I: AA+PRE; C: placebo (PL) + PRE, ENZ; O: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, retraso en inicio de quimioterapia, calidad de vida y eventos adversos (EA). Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) de ECAs, con o sin meta-análisis (MA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs, y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó una RS, dos ECAs informados en catorce publicaciones, siete ETS, dos GPC y una EE que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: -El tratamiento con AA+PRE en pre-Qx y post-Qx mostró ser más eficaz que PL+PRE, aumentando ≈4 meses la sobrevida y retrasando la progresión de la enfermedad, el deterioro de la calidad de vida y la progresión del dolor. En pre-Qx, se observó un incremento del riesgo de EA graves, mientras que en post-Qx se presentó mayor riesgo de EA asociados con niveles elevados de mineralocorticoides. ENZ se asoció con una eficacia similar a AA+PRE, pero produjo un menor riesgo de progresión de la enfermedad; -Las ETS incluidas muestran decisiones discordantes respecto a la cobertura de AA, mientras que un análisis de impacto presupuestal realizado en Perú recomienda evaluar la inclusión del medicamento dependiendo de la aprobación de un requerimiento presupuestal adicional; -Ambas GPC incluidas recomiendan el uso de AA+PRE en mCPRC, sin preferencia sobre otros medicamentos, incluido enzalutamida; -La RS fue considerada como nivel de confianza críticamente bajo. Los ECA presentaron bajo riesgo de sesgo. Las GPC obtuvieron una valoración global de calidad del 79,5% y 75,5%.

Análise de custo-efetividade da abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia / Cost-effectiveness analysis of abiraterone for metastatic, castrateresistant prostate cancer following previous chemotherapy

Objetivo: Avaliar a custo-utilidade e o impacto orçamentário (IO) da abiraterona para o tratamento de câncer de próstata resistente à castração, em pacientes previamente tratados com docetaxel. Métodos: Foi construído um modelo de Markov com ciclos mensais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS), em um horizonte temporal de cinco anos e taxa de desconto de 5%. A estimativa de efetividade foi oriunda do principal ensaio clínico dessa condição de saúde. Para dados de utilidade, aplicaram-se estimativas internacionais, enquanto para custos se utilizaram tabelas de remuneração do SUS. Para o IO, a população-alvo foi estimada com base em dados do Departamento de Informática do SUS (DATASUS). Resultados: A abiraterona ocasionou ganho de 1,045 ano de vida ajustado para qualidade (QALY) e 1,609 ano de vida ganho (AVG), enquanto para o placebo esses valores foram de 0,763 e 1,299, respectivamente. O custo total na estratégia abiraterona foi de R$ 83.295 e para o placebo, de R$ 2.895. A relação de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 284.416 por QALY ganho. Em nenhuma das análises de sensibilidade os valores ficaram abaixo de R$ 100.000 por QALY. Mesmo quando variados simultaneamente seis parâmetros, todos no seu limite mais favorável à abiraterona, os resultados seguiram elevados, com RCEI de R$ 98.330 por QALY. O IO foi de R$ 270 milhões em cinco anos no cenário mais conservador (tempo médio de tratamento de 7,4 meses e 10% de novos casos/ano). Conclusão: A abiraterona se mostrou pouco custo-efetiva nesta situação clínica, com RCEI superior a nove vezes o PIB per capita por QALY, sendo os resultados robustos em análise de sensibilidade.

Objective: To evaluate the cost-utility and the budget impact (BI) of abiraterone in patients with castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel. Methods: A Markov model was constructed, with monthly cycles, under the perspective of the Brazilian Public Healthcare System (SUS), in a 5-year time horizon, and with a 5% discount rate. The effectiveness estimate was obtained from the pivotal clinical trial for abiraterone in this health condition. For utility data, international estimates were applied; while for costs, SUS reimbursement information were used. In the BI analysis, the target population was estimated with claims data from DATASUS. Results: Abiraterone resulted in a gain of 1.045 quality-adjusted life years (QALY) and 1.609 life years gained (LYG), while for placebo these values were 0.763 and 1.299, respectively. The total cost for the abiraterone strategy was BRL 83,295, and for placebo, BRL 2,895. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was BRL 284,416 per QALY gained. None of the estimates from the sensitivity analysis was below BRL 100,000 per QALY. Even when six parameters were variated simultaneously in the range more favorable to abiraterone, the results were still elevated, with an ICER of BRL 98,330 per QALY. The BI was BRL 270 million in 5 years in the most conservative scenario (average time of the treatment of 7.4 months and 10% of the new cases/year). Conclusion: Abiraterone shows unfavorable cost-effective results for this clinical condition in Brazil, with an ICER above 9 times the per capita per QALY. Results were robust in sensitivity analysis.

Supervivencia del cáncer de próstata resistente a la castración en la práctica clínica y el papel del tratamiento / Survival of Castration-Resistant Prostate Cancer in Clinical Practice and the Role of Treatment

Resumen Objetivo: Evaluar en un contexto de práctica clínica la ventaja de supervivencia para pacientes con cáncer de próstata resistente a castración (CPRC) tratado activamente con diversos tratamientos que incluyen acetato de abiraterona (AA) y prednisona con o sin docetaxel. Material y método: Se analiza la supervivencia de pacientes con CPRC y se compara un grupo tratado con AA y prednisona (n = 33) con un control histórico formado por pacientes consecutivos tratados una década antes en la misma institución exclusivamente con retirada de antiandrógeno y medidas paliativas (n = 31). Se analizan variables clínico-patológicas predictivas de pronóstico en la población activamente tratada. Se evalúa la respuesta global a AA y el intervalo libre de progresión radiológica. Resultados: La supervivencia cáncer específica a 2 años fue 79% para pacientes tratados activamente y 17,2% para control (log-rank, p < 0,0001). Cinco de 13 pacientes con AA post-docetaxel (38,5%) recibieron después de AA quimioterapia de segunda línea (4 cabazitaxel y 1 vinorelbina) y 1 (7,7%) hormonoterapia con enzalutamida. Tres de 20 pacientes tratados con AA sin quimioterapia (15%) recibieron enzalutamida y solo 1 (5%) fue tratado con docetaxel. Los pacientes de menor edad (<65años; p = 0,02) y sin metástasis al diagnóstico (p = 0,04) tuvieron mejor pronóstico. Aquellos de PSA más alto (>45ng/ml; p = 0,09) y patrón de Gleason 5 en la biopsia se comportaron de manera más desfavorable. Globalmente el 75,8% tuvieron respuesta a AA (80% pre- y 69,2% post-quimioterapia; p = 0,1) y el 52,4% estuvieron libre de progresión radiológica al año (47,9% pre y 49,8% post-quimioterapia; log-rank, p = 0,3). Conclusión: El tratamiento de pacientes con CPRC prolonga la expectativa de supervivencia en un entorno de práctica clínica y es posible identificar factores predictivos de pronóstico en estos pacientes.

Abstract Purpose: To assess, in a clinical practice context, the survival advantages of patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) actively treated with several treatments that include abiraterone acetate (AA) and prednisone, with or without docetaxel. Material and Methods: An analysis was performed on patient survival with CRPC, and was compared to a group treated with AA and prednisone (n = 33), with a historical control treated exclusively with anti-androgen withdrawal and palliative measures (n = 31). In the population actively treated, variables predictive of prognosis were analysed, as well as an evaluation of the overall response to AA and radiographic progression-free survival. Results: Cancer-specific survival at 2 years was 79% for patients actively treated and 17.2% for control group (P<.0001). Five (38.5%) of 13 patients treated with AA post-docetaxel received second-line chemotherapy after AA (4 cabazitaxel, 1 vinorelbine), and one (7.7%) enzalutamide. Three (15%) of 20 patients treated with AA without chemotherapy received enzalutamide and 1(5%) docetaxel. The younger patients (<65yrs; P=.02) without metastases at diagnosis (P=.04) had better prognoses. Patients with higher PSA levels (>45 ng/ml; P=.09) and a Gleason pattern 5 in the biopsy had less favourable outcomes. There was a 75.8% over response to AA (80% preand 69.2%post-chemotherapy; P=.1), and 69.2%post-chemotherapy; P=.1), and 52.4% were radiographic progression-free at 1 year of treatment (47.9% pre- and 49.8% post-chemotherapy; P=.3). Conclusion: Treatment of CRPC patients extends survival expectations in a clinical practice setting and prognostic predictors can be identified in these patients.

Análise de custo-efetividade do acetato de abiraterona associado à prednisona pós-terapia de privação androgênica, seguido de enzalutamida pós-quimioterapia versus a sequência oposta para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração sob a perspectiva do Sistema de Saúde Suplementar brasileiro / Cost-effectiveness analysis of abiraterone acetate plus prednisone in the post-androgen deprivation therapy setting followed by enzalutamide in the post-chemotherapy setting versus the opposite treatment sequence in metastatic castration resistant prostate cancer patients under the Brazilian Private Healthcare System perspective

Objetivo: O acetato de abiraterona e a enzalutamida são utilizados no tratamento de câncer de próstata metastático pós-terapia de privação androgênica, em pacientes resistentes à castração. O objetivo deste estudo foi comparar o custo-efetividade de abiraterona mais prednisona pós-terapia de privação androgênica, seguidos de docetaxel e enzalutamida pós-quimioterapia com a sequência oposta de tratamento no Sistema de Saúde Suplementar brasileiro. Métodos: Um modelo de Markov foi desenvolvido para comparar o custo-efetividade das duas sequências em um tempo horizonte lifetime. Os parâmetros de eficácia e probabilidades de transição foram derivados de estudos clínicos. Foram considerados os custos diretos dos medicamentos, administração, monitoramento e eventos adversos. A medida de efetividade foram anos de vida ganhos, estimados pela extrapolação de dados dos estudos clínicos. Os resultados foram apresentados em custos e anos de vida ganho a cada sequência. Resultados: O estado pós-terapia de privação androgênica representou a maior parte dos custos de tratamento, e os eventos adversos tiveram pequeno impacto nos custos totais. O uso de abiraterona nesse estado reduziu 7,3% dos custos. A sequência abiraterona mais prednisona pós-terapia de privação androgênica, seguida de enzalutamida pós-quimioterapia, foi dominante em relação à oposta; apresentou menor custo (R$ 262.801 versus R$ 274.165) e efetividade levemente maior, com estimados 3,367 anos de vida ganhos versus 3,282. Conclusão: O uso da abiraterona mais prednisona pós-terapia de privação androgênica e enzalutamida pós-quimioterapia demonstrou-se dominante em relação à sequência oposta no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração, no Sistema de Saúde Suplementar brasileiro.

Objective: Abiraterone acetate and enzalutamide are important options in the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer. The objective of this study is to compare the cost-effectiveness of the use of abiraterone plus prednisone post-ADT, followed by docetaxel and enzalutamide post-chemotherapy (Abi+Doce+Enza) with the opposite treatment sequence (Enza+Doce+Abi) under the perspective of the Brazilian private healthcare system. Methods: A Markov model was developed to assess the cost-effectiveness of both sequences in a lifetime time horizon. Transition probabilities and efficacy data were drawn from clinical studies. Cost parameters included drug acquisition and administration, disease monitoring and adverse events were considered. Effectiveness was measured as life years gained, derived from clinical trials. Results were presented as total costs and life years gained in each sequence. Results: Post-ADT state represented the majority of the treatment costs, and adverse events had little impact in total costs. The sequence Enza+Doce+Abi was dominated by Abi+Doce+Enza. The sequence Abi+Doce+Enza generated a reduction of 7,3% in total treatment costs compared to Enza+Doce+Abi (R$ 262,801 vs R$ 274,165). Effectiveness was slightly higher, with an estimated 3.367 life-years gained in the Abi+Doce+Enza sequence compared with 3.282 life-years gained in the Enza+Doce+Abi sequence. Conclusion: The use of abiraterone plus prednisone post-ADT and enzalutamide in post-chemo had lower treatment costs and higher effectiveness when compared to the opposite sequence in the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer, under the Brazilian Private Health System perspective.

Protocolo de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Acetato de Abiraterona en el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin quimioterapia previa / Protocol of rapid evaluation of technology on safety and effectiveness of the use of Abiraterone Acetate in the treatment of metastatic prostate cancer resistant to castration without prior chemotherapy

El cáncer constituye un problema de salud pública a nivel mundial, en la región de las Américas y en nuestro país, por su alta mortalidad como por la discapacidad que produce. El Estado Peruano ha declarado de interés nacional la atención integral del cáncer y el mejoramiento del acceso a los servicios oncológicos poniendo en marcha en Noviembre del año 2012 el Plan Nacional para la Atención Integral del Cáncer y Mejoramiento del Acceso a los Servicios Oncológicos del Perú denominado Plan Esperanza (D.S. N° 009-2012-SA). El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita la evaluación de la tecnología sanitaria acetato de abiraterona como tratamiento en hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada, la cual a su vez fue solicitada Hospital Nacional Hipólito Unánue, a raíz de un caso. Luego de una primera revisión, se determina que la tecnología acetato de abiraterona, comercializada en el Perú como Zytiga 250 mg, supera la tolerancia al riesgo para evaluación de tecnologías sanitarias en el Seguro Integral de Salud, por lo se consideró sea evaluada por el área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en el SIS Central.(AU)